MÖ 300'de Büyük İskender tarafından ''Selevkia Euphrates'' adıyla kurulduktan sonra MÖ 64'de Romalı Komutan Pompeius'a yaptığı yardımlar karşılığında verilen 1. Antiachos'a verdiği kent. Kommagene Krallığı'nın 4 büyük şehrinden biridir. MÖ 31'den itibaren tamamıyla Roma İmparatorluğuna bağlandı ve ''köprü'', ''geçit'' anlamına gelen ''Zeugma'' adını aldı. Roma döneminde büyük bir zenginlik ve ihtişam yaşayan Zeugma, MS 256'da Sasani Kralı 1. Şapur tarafından ele geçirilerek yakılıp yıkıldı.